技術專欄

一、丙型肝炎

    丙型病毒性肝炎,簡稱為丙型肝炎、丙肝,是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎,主要經輸血、針刺、吸毒等傳播,據世界衛生組織統計,全球HCV的感染率約為3%,估計約1.8億人感染了HCV,每年新發丙型肝炎病例約3.5萬例。丙型肝炎呈全球性流行,可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化,部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌(HCC)。未來20年內與HCV感染相關的死亡率(肝衰竭及肝細胞癌導致的死亡)將繼續增加,對患者的健康和生命危害極大,已成為嚴重的社會和公共衛生問題。

    丙型肝炎病毒感染是致病根本原因,在外界因素的影響下,如飲酒,勞累,長期服用有肝毒性的藥物等,可促進病情的發展。丙肝的病理改變與乙肝極為相似,以肝細胞壞死和淋巴細胞浸潤為主。慢性肝炎可出現匯管區纖維組織增生,嚴重者可以形成假小葉即成為肝硬化。

    HCV感染的發病機制主要包括免疫介導和HCV直接損傷兩種,病毒因素包括病毒的基因型、復制能力、病毒多肽的免疫原性等;宿主因素包括人體的先天性免疫反應、體液免疫和細胞免疫反應等。飲酒、免疫抑制劑的使用等因素對HCV的感染病程也有影響。

二、丙型肝炎藥物治療的進展

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    在眾多的丙型肝炎治療藥物中,由吉利德科學(Gilead Sciences)開發Sovaldi是其中的佼佼者。Sovaldi是第一個無需與干擾素共同給藥,并被證實可以安全和有效地治療某些類型HCV感染。FDA201312月批準sofosbuvir聯合利巴韋林(ribavirin)用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎(hepatitis C)成人患者的治療。同時,FDA還批準sofosbuvir聯合聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)和利巴韋林,用于基因型1和基因型4慢性丙型肝炎初治 treat-naive)成人患者的治療。Sovaldi是新一代核酸類似物抑制劑,是HCV特異性NS5B聚合酶的核苷抑制劑。其作用靶點是HCV特異性NS5B聚合酶高度保守的活化位點,核苷類似物在宿主肝細胞內磷酸化后成為有活性的三磷酸核苷,并與HCVRNA復制所用的核苷競爭,從而導致HCV基因組復制終止。

    由于Sovaldi的突出療效,取得了巨大的商業成功,各大知名制藥公司也在競相開發以Sovaldi未基礎的聯用藥體系,以分享丙肝治療這塊巨大的市場。FDA目前認定了四種突破性的組合抗丙肝療法,分別是Gileadsofosbuvir+ledipasvir二聯(Harvoni)、MerckMK-5172+MK-8742二聯,AbbVieABT-450/r+ABT-267+ABT-333三聯(Viekira Pak)、Bristol-Myers Squibbdaclatasvir+asunaprevir+BMS-791325三聯。這些藥物對GT1型丙肝的治愈率在95%以上,某些試驗中甚至高達100%。尤其是Harvoni,幾乎被認為是完美的顛覆性抗丙肝療法,甚至有人樂觀地估計數年后丙肝會從地球上消失。

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